晚期癌癥從無藥可用到全部病灶消失，五年里她用了這三種藥
發布時間：2023-07-27 發布者 ： 瀏覽：501次
BRAF 是 RAS-RAF-MAPK 信號通路的重要組成部分。約 8%～12% 的轉移性結直腸癌患者存在 BRAF 突變，其中 V600E 是最常見的突變位點。大量研究表明，BRAF V600E 突變通常發生在右半結腸癌，呈低分化、粘液型腫瘤，多出現遠處轉移。盡管 BRAF 抑制劑 (如康奈非尼、達拉非尼、維莫非尼) 或 MEK 抑制劑 (如曲美替尼、貝美替尼) 單藥治療在黑色素瘤患者中的治療應答率高達 60%～80%，但在結直腸癌中只有 5% 的應答率。
今年 5 月，來自奧地利威爾斯-格里斯基興醫院的 Gudrun Piringer 教授及其研究團隊在 Frontiers in Oncology 上發表了題為「Ongoing complete response after treatment cessation with dabrafenib, trametinib, and cetuximab as third-line treatment in a patient with advanced BRAFV600E mutated, microsatellite-stable colon cancer: A case report and literature review」的文章，分享了一例 BRAF V600E 突變伴 MSS 型結腸癌患者，經達拉非尼+曲美替尼+西妥昔單抗三線治療后取得持續完全緩解的經典病例。
三藥聯合，52 歲的她重獲新生
基本情況：患者女，52 歲，既往體健，因「便秘、腹痛、惡心 3 天」于 2017 年 2 月就診。查體示腹脹、左側輕壓痛，血液化驗顯示貧血，腹部 CT 顯示肝臟存在一個 3 cm 的可疑病灶和降結腸可疑腫塊，結腸鏡顯示降結腸存在一個 5 cm 的非梗阻性腫瘤，活檢明確為結腸腺癌。肝臟 MRI 顯示在肝臟Ⅵ、Ⅶ段存在 2 個可切除轉移灶。
圖 1 患者治療過程中 CT 變化：(A) 2017 年 2 月基線 CT；(B) 2017 年 6 月 CAPOX 輔助化療后的 CT；(C) 2018 年 10 月，達拉非尼+曲美替尼+西妥昔單抗治療 1 年后的 CT
2017 年 2 月，患者接受了結腸次全切除術同步肝轉移灶切除術，術后病理顯示原發腫瘤為低分化、MSS、Her2 陰性、BRAF V600E 突變型結腸腺癌，侵犯周圍淋巴管和神經，淋巴結陽性（8/14）；肝轉移灶全部切除，病理證實為轉移瘤。原發腫瘤 FoundationOne? 全面基因組測序分析顯示 BRAFV600E 突變、PTEN 缺失、DDR1 R514C 突變、KDM5A R782Q 突變、TP53 Y234 突變、MSS 型，腫瘤突變負荷為 0 Muts/Mb；
術后計劃予 6 個月的卡培他濱聯合奧沙利鉑 (CAPOX) 輔助化療。然而，在 CAPOX 方案輔助化療 3 個月后，2017 年 6 月 CT 顯示肝臟新發 5 個轉移灶，腫瘤標志物癌胚抗原 (CEA) 升高；
2017 年 6 月至 9 月，患者接受 FOLFIRI 聯合貝伐單抗一線姑息治療，治療 3 月后 CT 顯示肝臟轉移灶較前進展，伴 CEA 持續升高；
因肝轉移灶無法切除，患者入組 BEACON 臨床試驗，接受 FOLFIRI 聯合西妥昔單抗治療 2 個月，2017 年 11 月 CT 顯示肝轉移灶繼續進展，伴新發肺轉移及腹膜后淋巴結轉移，CEA 繼續升高；患者退出 BEACON 臨床試驗；
2017 年 12 月，由于無藥可用，患者開始嘗試超適應癥用藥，即達拉非尼+曲美替尼+西妥昔單抗三藥聯合治療，治療 2 月后 CT 顯示肝、肺及腹膜后淋巴結部分緩解；繼續治療 2 月后肝、肺及腹膜后淋巴結轉移幾乎完全消失；2018 年 8 月，CT 顯示病情穩定；2018 年 10 月，PET/CT 顯示完全緩解；
2018 年 10 月，患者因 3 級皮膚毒性 (膿皰性丘疹) 及反復尿路感染停用西妥昔單抗，繼續達拉非尼+曲美替尼治療，耐受良好；
2022 年 2 月，應患者要求停止達拉非尼+曲美替尼治療，后續接受觀察和等待策略，每 3 個月復查 CT 及血 CEA；
直至 2023 年 1 月，患者仍處于完全緩解狀態，總體狀況良好。
圖 2 患者治療全過程
圖 3 2017 年 2 月至今患者治療過程中腫瘤標志物 CEA 變化情況
本案例所報道的在晚期 BRAF V600E 突變伴 MSS 型結腸癌患者中，停止使用達拉非尼+曲美替尼+間歇性西妥昔單抗作為三線治療取得的療效是獨一無二的，即使停藥后也能實現持續完全緩解。
達拉非尼+曲美替尼+西妥昔單抗：
三藥聯合有何依據？
首先，本病例患者所使用的達拉非尼是靶向 BRAF V600E 的抑制劑，曲美替尼是靶向 MEK 激酶的抑制劑，而西妥昔單抗則是靶向 EGFR 蛋白的單克隆抗體。
BRAF 基因為 EGFR-RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路中的重要成員。盡管在結直腸癌中 BRAF V600E 突變幾乎不與 RAS 突變重疊，然而有研究發現在結直腸癌中存在強大的自適應反饋信號，即使 BRAF 或 MEK 被抑制，MAPK 信號通路依然可以通過 EGFR 的激活而被再次激活?；诖?，BRAF/MEK/EGFR 三靶聯合方案得到了堅實的理論支持。
一項Ⅰ期研究納入 142 例 BRAF V600E 突變型結直腸癌患者，隨機接受 BRAF/MEK/EGFR 三靶聯合方案治療，結果顯示：
A 組（達拉非尼+曲美替尼+帕尼單抗）：治療反應率為 21%，其中 1 例患者獲得完全緩解，中位 PFS 為 4.2 個月，中位 OS 為 9.1 個月；
B 組（達拉非尼+帕尼單抗）：治療反應率為 10%，其中 1 例患者獲得完全緩解，中位 PFS 為 3.5 個月，中位 OS 為 13.2 個月；
C 組（曲美替尼+帕尼單抗）：治療反應率為 0%，未報告有效緩解，中位 PFS 為 2.6 個月，中位 OS 為 8.2 個月。
該研究進一步對所有患者的微衛星狀態進行分析發現，與 MSS 型患者相比，MSI 患者的 PFS 有統計學上顯著增加的趨勢。所有 MSS 患者在上述聯合治療的獲益均不超過 1 年，然而在 MSI 隊列中有一名患者獲得了持續超過 24 個月的部分緩解，另一名患者獲得完全緩解超過 26 個月。
當 BRAF V600E 碰上 MSS
通常 BRAF 突變患者多具有高突變負荷、MSI 和 CpG 島甲基化表型（CIMP）。多項研究顯示，BRAF V600E 突變在 MSI 患者中的發生率為 34.6%，而在 MSS 患者中的發生率僅為 6.8%。
Keynote-177 研究顯示，無論是在總體 MSI-H 人群還是在 BRAF V600E 突變伴 MSI-H 患者中，帕博利珠單抗在 PFS 和 OS 方面均優于化療。即使在二線和三線治療中，帕博利珠單抗在 BRAF V600E 突變伴 MSI-H 患者中也顯示出較好的療效，ORR 分別為 20% 和 55%。此外，CheckMate-142 研究也顯示，在先前接受化療的 MSI-H 患者中，無論 BRAF 是否突變，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療的 ORR 為 55%，12 個月的 OS 率為 85%。
然而，免疫檢查點抑制劑在 MSS 型結直腸癌中幾乎無效。早期研究顯示，在 BRAF V600E 突變伴 MSS 型結直腸癌患者中，康奈非尼+西妥昔單抗+納武利尤單抗治療 22 例患者的 ORR 為 50%，DCR 為 96%，但沒有患者達到完全緩解。
綜上所述，該例患者由于無法使用免疫治療，轉而采用了 BRAF/MEK/EGFR 三靶聯合方案，取得了非常顯著的療效，停藥后至今持續完全緩解，OS 已超過 5 年。
該案例的成功為探索治療 BRAF V600 突變轉移性結直腸癌提供了重要指導，我們也期望更多的治療方案最終獲批用于晚期結直腸癌患者。
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作者： 黃玉庭 丁香園腫瘤時間：專業介入學術平臺 版權申明【本官網所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理】
